本館建築由孫德鴻建築師設計。曾獲2002年臺灣建築獎首獎，及2003年的遠東建築獎傑出獎，兩項臺灣建築最高獎項。為近年來頗受注目的話題建築！建築的設計理念來自於考古發掘及先民乘船渡海來臺的意念。全館藉由三組不同型態的建築群，分別表達山與海、過去與現在的意象，並以真實透心的材質，如清水混凝土、砂岩及老化的金屬板等，構築成完整的理念。鋼構建築象徵海，所有的結構軸線以放射狀指向海洋；斜緩的屋頂象徵過去十三行人生存環境中的沙丘戶海中凸起的鯨背，觀眾可以自館外地面直接捨階而上，享受極目眺望的遼闊感及攀行於屋頂上的新奇感。三層樓的清水混凝土建築，象徵山型，量體簡單素淨。側邊的兩道高牆直指觀音山上的大坌坑遺址，隱含十三行與大坌坑兩文化的時間連結。山與海的交會處，是一座連結過去與現在、代表時間軸的斜倒八角塔，傾斜不正的設計影射毀壞的遺跡及無法還原的歷史真相。塔內動線的安排，引導觀眾在不同的空間轉換中，感受時間長廊的悠久，體會歷史深刻的意涵。全館凹陷於地下一點五米，觀眾入館前，需經歷一段緩緩向下斜伸的坡道，象徵走入考古學家發掘的地下寶庫。入館後，再參觀完一樓的教育服務設施後，在蜿蜒而上，進入二樓開闊的展示環境。十三行博物館特殊的建築造型，在開館前早已頗受外界注目，因此例如金車錫蘭紅茶、遠傳電信、中興百貨、乃至歌手孫燕姿的音樂錄影帶《未完成》，皆選擇以本館建築為拍攝主題，一連串的廣告曝光，可說是少見的「未開館先轟動」。